I "Mig og Melody" møder vi Boris Jelnikoff (Larry David), en menneskehadende, forknyt og sarkastisk fysiker. En dag får Boris besøg af den naive og pågående pige Melody (Rachel Wood), som er flygtet fra sin trygge, kristne sydstatsfamilie i Mississippi for at begynde et nyt liv i New York. Trods en aldersforskel på cirka 50 år, finder de to tonen og ender med at blive gift.
Et år senere tropper Melodys nyskilte mor op i deres lejlighed for at hente datteren hjem. Melody har imidlertid forladt sit kristne ståsted til fordel for et ateistisk livssyn, der er løst bygget på Boris' mange kyniske udsagn om kvantefysik, meningsløshed og menneskers ubetydelighed. Hun viser sin mor rundt i New York og fortæller hende om sin nyvundne tro. Før man ved af det, har moderen forladt sin kristne tro, indledt et polygamt forhold og etableret sig som fotograf og kunstner med stærk hang til det erotiske. Melodys far, som også kommer til New York, opdager til sin forfærdelse, at både hans tidligere kone og datteren har forladt troen. Efterhånden kommer det frem, at faderen egentlig giftede sig på grund af angst for sine homofile følelser.
Gemmer din stemme...
