En bartender lytter til historien om den katolske præst Brian (Edward Norton) og rabbineren Jake (Ben Stiller), som har været venner siden skoletiden. Senere kom også Anna (Jenna Elfman) med i venskabet, men efter 8. klasse rejste hun med sin familie til Californien. Brian og Jakes venskab blev stærkere og stærkere. De var betaget af hinandens religioner, blev uddannet og fik arbejde som henholdsvis præst og rabbiner i New York, hvor de nyder mere og mere popularitet efter begyndervanskeligheder. Nu er de i 30'erne og er egentlig tilfredse med deres liv.
Jake skal måske være overrabbiner, men det kan han ikke blive som single. Han er ved at være træt af de tilrettelagte dates. Han vil hellere tilfældigt møde en jødisk pige, men det er ikke så let, når man er en kendt rabbiner. Brian og Jake snakker med hinanden om de problemer, der er, ved ikke at kunne leve op til det, der forventes af dem som prædikanter.
En dag ringer Anna til Brian og siger, at hun gerne vil besøge dem i New York i forbindelse med en forretningsrejse. Jake er straks jaloux over, at Anna har kontaktet Brian og ikke ham. Både Brian og Jake bliver forelskede i Anna, men Brian må som katolsk præst ikke gifte sig, og Jake har en bror, der er raget uklar med deres mor, fordi han giftede sig med en katolik, så han tør ikke sige noget hjemme. Men Anna er forelsket i Jake - måske, og de mødes hemmeligt, uden at Brian ved det. Det antydes, at Jake ikke har skrupler ved at gå i seng med Anna.
Brian får en snak med en ældre kollega om, at livet er fuldt af valg. "Om man er præst eller gifter sig, så er udfordringen den samme. Man kan ikke forpligte sig helt, medmindre man accepterer, at der er et valg, som man bliver ved med at foretage igen og igen og igen." Jake skal vælge, om hensynet til familien og menigheden skal veje tungest, eller om han vil vælge Anna, hvis muligheden byder sig.
Der er mange forviklinger og morsomme scener, og der er situationer med de to hovedpersoners forkyndelse. "Det er vigtigt at vide forskellen på religion og tro," siger Brian. "Tro er ikke at have de rigtige svar, tro er en følelse, en fornemmelse - en fornemmelse af, at der er noget større, der forbinder det hele, os alle. Og den følelse, den fornemmelse er Gud. At komme her i aften er en troshandling." Troen udtrykkes måske ikke, som vi ville gøre det, men giver alligevel stof til eftertanke. Brian og Jake prøver at modernisere gudstjenesterne, men det er ikke så enkelt. Hvordan bevare kontinuiteten og så alligevel lave fornyelse?
Selvom "Imellem venner" er en komedie, får man et seriøst indblik i jødiske traditioner. "Yom Kippur er forsoningens dag", siger Jake i en prædiken og mener det. Sjov og hyggelig underholdning med stærke toner om loyalitet, venskab og tilgivelse. Hvis den kristne forkyndelse havde været lidt mindre ulden, var der fem stjerner til denne film.