Cellisten Peter (Christopher Walken) stiftede Fuga-kvartetten for 25 år siden. Han får diagnosen Parkinson og må tænke på sin egen og kvartettens fremtid. Peter tør sætte ord på problemet, men de øvrige medlemmer af kvartetten har svært ved at se det i øjnene.
Daniel (Mark Ivanir) spiller førsteviolin, Juliette (Catherine Keener) spiller bratsch og har i 25 år været gift med Robert (Philip Seymour Hoffmann), der spiller andenviolin. For de fire har kvartetten altid stået i første række. Da Peter erklærer, at deres næste optræden bliver hans sidste, og at de må finde en afløser for ham, udløser det en række spændinger, som gennem årene har været undertrykt af hensynet til kvartetten. Disse spændinger og forsøget på at glatte kontroverserne ud, udgør filmens handling. Robert siger, at han ikke er tilfreds med kun at spille andenviolin. Han udfordrer også Daniels måde at styre kvartetten på. Han vil gerne, at de i musikken skal give mere los for følelserne og eksperimentere mere, men Daniel satser på det sikre. Det hele ender i en lavine af mistillid og endda utroskab.
Peter underviser en klasse af strygere. Han fortæller dem, at Beethovens strygekvartet opus 131 - som er filmens gennemgående tema - fra komponistens hånd er skrevet som syv sammenhængende satser. De syv satser skal spilles uden pauser. Det er hårdt, fortæller han de studerende. "Efterhånden går vores instrumenter ud af stemning på hver deres måde, og hvad skal vi så gøre? Vi må kæmpe videre til enden." På den måde bliver opus 131 til en allegori på det vanskelige menneskeliv. Og, som der står på filmplakaten, "Livet kan ikke øves". Peter giver de studerende en lektion i at fokusere på de positive ting, og ikke kun på fejlene. De fejl, man påpeger hos andre, vender tilbage til én selv som en boomerang. En lektie, som Fuga-kvartetten også må lære.
Filmen er en stærk fortælling om eksistentielle vilkår i menneskelivet. Den handler om kærlighed, hengivenhed, omsorg, svigt, bagtalelse, om følelse af underlegenhed og trivialitet, om opofrelse og sammenhold og om den vanskelige tilgivelse. Der er ikke direkte kristen forkyndelse, men på et par punkter giver filmen baggrund for bibelske tilknytningspunkter. Filmen siger noget om behovet for at bede om tilgivelse og for at give tilgivelse, og så er hele filmens tema en parallel til Paulus' tale om legemet som en helhed, der kun fungerer, når hver enkelt del fylder sin plads og vil nøjes med sin plads. Det siges i filmen, at Fuga-kvartettens succes skyldes, at hver enkelt af kvartettens musikere har sat kvartetten over egne ønsker om at spille solo.
Ud over de fire skuespillere, der danner strygekvartetten, medvirker også den unge Imogen Poots. Hun spiller Juliette og Roberts datter Alexandra. Disse fem udgør stort set hele truppen af skuespillere, og de gør det fremragende. Det er Yaron Zilbermans debut som spillefilmsinstruktør, men han har godt styr på det hele. Der er stærke følelsesmæssige scener, men det tipper ikke over i det patetiske. Musikken - mest klassisk - udnyttes godt på flere måder - både direkte og indirekte.